É em Oscorp que a vida de Peter muda para sempre. Após ser picado por uma aranha geneticamente modificada, o jovem desenvolve poderes surpreendentes como força sobre-humana, agilidade, reflexos apurados e a capacidade de escalar paredes. Com o trágico assassinato de seu Tio Ben, que ocorre devido à sua própria falta de ação, Peter entende a máxima do personagem: "Com grandes poderes, vêm grandes responsabilidades". É assim que ele cria sua identidade secreta, passando a patrulhar as ruas de Nova York para combater o crime.